Det stora huset består av fyra tätt sammanlänkade historier, där ett gammalt skrivbord med alla sina lådor står i centrum som en metafor för det kollektiva judiska minnet. Utgångspunkten är en kärlekshistoria mellan författarinnan Nadja och den chilenske poeten Daniel. Vi får följa skrivbordet och dess olika ägare genom tiden och över världsdelar; från Budapest under andra världskriget via London till dagens New York. Precis som i sin genombrottsroman, den kritikerrosade Kärlekens historia lägger Nicole Krauss omsorgsfullt en mosaik av människors öden och deras livsberättelser. En mosaik som präglas av känslan av förlust, djup sorg och längtan tillbaka till en plats som gått förlorad men, som de vet att vi aldrig mer kan återvända till.