Als ein berühmter Hip-Hop-Star ermordet wird und man auf die Täterinnen ein stattliches Kopfgeld aussetzt, beteiligt sich Deadpool nur allzu bereitwillig an der Jagd auf die beiden Killer Chicks. Doch die ebenso schönen wie skrupellosen Blondinen setzen dem Söldner mit der großen Klappe und den ermittelnden Cops ordentlich zu. Und auch Wades Gespielin Copycat würde über Leichen gehen, um ihre Ziele zu erreichen. Außerdem lässt sich Wade vom Erben der Gnucci-Mafiasippe dafür anheuern, den erbarmungslosen Punisher zu erledigen. So kommt es zu einem heftigen Duell zwischen Wade Wilson und Frank Castle…
